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Dopo alcune esperienze teatrali e nelle televisioni locali messinesi, Frassica si fa notare da Renzo Arbore grazie a un eccentrico messaggio lasciato sulla segreteria telefonica. Il musicista pugliese, nel 1983, lo chiama per interpretare la parte del tecnico di Tele Ottaviano in “FF.SS.” – Cioè: “…che mi hai portato a fare sopra a Posillipo se non mi vuoi più bene?”. Sempre con Arbore partecipa nel 1985 al varietà Quelli della notte, nella parte di frate Antonino da Scasazza, organizzatore di un improbabile concorso a premi, e nel 1987 a Indietro tutta!, dove veste i panni del “bravo presentatore” e mette in scena una spassosa parodia del tipico conduttore televisivo.
Presenta poi su Rai 2 la trasmissione “Ritira il premio” e partecipa successivamente a Fantastico, Domenica in, Scommettiamo che…?, I cervelloni, Acqua calda al fianco di Giorgio Faletti e, più di recente, a Colorado Cafè e alla prima stagione di Markette condotto da Piero Chiambretti. La sua comicità si basa soprattutto sull’eloquio surreale: il discorso non-sense, giochi di parole improbabili, le frasi lapalissiane e le considerazioni al di fuori da ogni logica sono i suoi strumenti retorici preferiti[3]. Uno degli ultimi successi è la fiction televisiva Don Matteo, cominciata nel 1999 e giunta all’undicesima serie, con Terence Hill, Flavio Insinna e Simone Montedoro, in cui è coprotagonista e interpreta il maresciallo dei Carabinieri Nino Cecchini.
Nei mesi di novembre e dicembre 2006 è stato il testimone della pubblicità della compagnia di telefonia mobile Wind Telecomunicazioni. Nei primi mesi del 2008 ha preso parte alla trasmissione I migliori anni presentata da Carlo Conti; l’anno seguente insieme a Conti presenta il programma Premio Tv 2009. Nel 2009 viene scelto dalla regista Sofia Coppola per interpretare il ruolo di presentatore del Telegatto nel suo film Somewhere: Frassica ha dichiarato che la regista lo ha selezionato dopo aver visto alcuni filmati di Indietro tutta! su YouTube.
Nel marzo del 2010 ha un piccolo ruolo in The Tourist di Florian Henckel von Donnersmarck, dove interpreta un carabiniere che insegue il personaggio di Johnny Depp per i canali di Venezia. È anche testimonial della Fratres per una campagna nazionale per la donazione del sangue, e dell’Associazione Sclerosi Tuberosa. Lo stesso anno torna a I migliori anni, in cui interpreta il giudice del reality show Disfactor; con lui ci sono Francesco Scali, nella parte del cantautore Gianfranco Padda, Benito Urgu ed il comico-ballerino Igiul (Luigi Leoni).
Sempre nel 2010 partecipa come ospite fisso alla trasmissione radiofonica di Lillo e Greg 610, dove interpreta il ruolo del mago Acirfass, fornendo oroscopi surreali e strampalati. L’anno seguente è protagonista assieme a Giulio Scarpati della serie televisiva Cugino & cugino trasmessa in prime time su Rai Uno a partire dal 22 febbraio. Dal luglio dello stesso anno conduce, insieme al cantautore Simone Cristicchi, il programma radiofonico Meno male che c’è Radio2. Sempre nell’estate del 2011 prende parte a L’agnellino con le trecce, un cortometraggio per il sociale.
Dal 14 marzo 2012 prende parte al nuovo programma di Sabina Guzzanti in onda su La7 dal titolo Un due tre stella, nel quale ripropone alcuni suoi personaggi come il Mago Acirfass e il critico televisivo Anno Ghiotti. Nella stagione autunnale 2012 de Le Iene, lavora da inviato sotto il nome di Tommi Paradais, utilizzando come gancio il suo amico Pietro Pulcini per disturbare le riprese di alcuni programmi e film televisivi. Nel 2013 partecipa ad alcune puntate della serie televisiva Mario, scritta e diretta da Marcello Macchia, che va in onda su MTV Italia, nel ruolo del pompiere Pompiero.
Dal 6 aprile partecipa al nuovo talent di Rai 1 Altrimenti ci arrabbiamo, con la conduzione di Milly Carlucci. In primavera fa di nuovo parte del cast de I migliori anni sempre condotto da Carlo Conti. Nel 2014 ha pubblicato il libro a sua firma La mia autobiografia (70% vera 80% falsa). Nel corso del 2015 diventa il testimonial della campagna di comunicazione del Ministero della Salute contro il fumo: per la campagna realizza tre spot televisivi e tre spot radiofonici che vengono trasmessi sulle reti della Rai e in internet per tutto il corso del 2015 e del 2016. La campagna ha vinto il premio Agorà 2016. In considerazione del successo ottenuto, il Ministero decide di puntare su Frassica anche per la campagna contro il fumo del 2017 nella quale l’attore interpreta lo stralunato psicanalista dei cattivi delle favole.
Dal 2015 fa parte del cast fisso del programma Che fuori tempo che fa, spin-off di Che tempo che fa. Il 10 febbraio 2016 è ospite della seconda serata del Festival di Sanremo, dove ottiene consensi di critica e pubblico per la sua intervista doppia con Gabriel Garko e per la canzone A mare si gioca, scritta con Tony Canto, raggiungendo il picco di share con il 59,7%. Il 9 settembre 2017 è giurato del concorso di bellezza Miss Italia andato in onda su LA7; quindici giorni dopo affianca Fabio Fazio alla conduzione di Che tempo che fa su Rai 1. Nella serie TV La mafia uccide solo d’estate Frassica interpreta il prete colluso con la mafia Fra’ Giacinto. È stato ospite del Festival di Sanremo 2018 durante la terza serata interpretando il Maresciallo Cecchini insieme a Pietro Pulcini, nei consueti panni di Pietro Ghisoni.
La rubrica domenicale a Che fuori tempo che fa di Fabio Fazio ha ottenuto così tanto successo da spingere Frassica a pubblicare il 25 maggio 2018 il libro Novella Bella, edito Mondadori.
